Вторая часть знаменитого фантастического экшена в жанре survival horror. 

Новые леденящие кровь приключения инженера Айзека Кларка. Прошло три года после жутких событий, произошедших на корабле «Ишимура». Выйдя из комы, герой обнаруживает, что находится в космическом городе, известном под названием Мегаполис. Он — единственный уцелевший в первом столкновении с расой безжалостных пришельцев, и теперь его ждет очередной кошмар. Пытаясь справиться с собственным безумием, терзаемый ужасными видениями о своей погибшей подруге, преследуемый правительством, Айзек должен в очередной раз совершить невозможное — избавить город от некроморфов и уцелеть. Однако на этот раз он готов к встрече с любой опасностью: он более опытен и куда лучше вооружен — теперь Айзек сам способен нагонять ужас на врагов.